Klimedix

Comprimido recubierto

Comprimido recubierto biconvexo, blanco o casi blanco, redondo, con un diámetro de unos 6 mm y grabado en un lado con “GD3”, y el otro lado no tiene grabado.

Terapia de reemplazo hormonal (TRH)  para el tratamiento de:

• Síndrome climatérico en mujeres post-menopáusicas con útero intacto.
• Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

Las mujeres que no toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) o las mujeres que cambian de otro producto combinado continuo pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian de un régimen de TRH combinada cíclica y secuencial, el tratamiento debe comenzar al día siguiente de la finalización del régimen anterior.

Posología

Se toma un comprimido al día. Cada blíster es para 28 días de tratamiento.

Método de administración

Para uso oral.

Los comprimidos deben tragarse enteros con algo de líquido, independientemente de la ingesta de alimentos. El tratamiento es continuo, lo que significa que el siguiente envase sigue inmediatamente sin descanso. Los comprimidos deben tomarse preferentemente a la misma hora todos los días.

Si se olvida un comprimido, debe tomarse lo antes posible. Si transcurren más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica

Klimedix no se indica para su uso en niñas y adolescentes.

Adultos mayores

No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en pacientes adultos mayores. En mujeres de 65 años o más, consultar la sección 4.4.

Insuficiencia hepática

En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, Drospirenona se tolera bien (consultar sección 5.2). Klimedix se contraindica en mujeres con enfermedad hepática grave (consultar sección 4.3).

Insuficiencia renal

En mujeres con insuficiencia renal leve o moderada, se observó un ligero aumento de la exposición a Drospirenona, pero no se espera que tenga relevancia clínica (consultar sección 5.2). Klimedix se contraindica en mujeres con enfermedad renal grave (consultar sección 4.3).

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.

• Sangrado genital sin diagnóstico
• Cáncer de mama conocido, pasado o sospechoso
• Tumores malignos dependientes de estrógenos, conocidos o sospecha de estos (por ejemplo, cáncer de endometrio)
• Hiperplasia endometrial sin tratamiento
• Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)
• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio)
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática en los que los exámenes de función hepática no hayan regresado a la normalidad
• Trastornos trombóticos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C proteína S o de antitrombina, ver sección 4.4
• Insuficiencia renal severa o falla renal aguda
• Porfiria
• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad al maní o a la soya.

En el caso del tratamiento de los síntomas de la postmenopausia, la TRH solo debe iniciarse si los síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, se deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios por lo menos una vez al año, y solo se debe continuar con la TRH si los beneficios superan los riesgos.

Se cuenta con evidencia limitada sobre los con riesgos asociados a la TRH en el tratamiento de la menopausia prematura. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en las mujeres más

jóvenes, el balance entre los beneficios y los riesgos para estas mujeres puede ser más favorable que en las mujeres mayores.

Examen y seguimiento médico

Antes de iniciar o retomar la TRH, se debe hacer una historia clínica personal y familiar completa. Los exámenes físicos (incluidos el de pelvis y mamas) deben hacerse con base en lo anterior y en las contraindicaciones (ver la sección 4.3) y advertencias de uso (ver la sección 4.4). Durante el tratamiento, se recomienda hacer controles periódicos con una frecuencia y características específicas para cada mujer. Debe explicarse a las mujeres qué cambios en que se evidencien en las mamas deben reportar al médico. Los exámenes, incluidas las herramientas de diagnóstico por imágenes, como la mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las prácticas de detección aceptadas, adaptadas a las necesidades clínicas del individuo.

Afecciones que deben supervisarse

Se debe supervisar de cerca a la paciente si presenta alguna de las siguientes afecciones, si las ha presentado previamente y/o si han empeorado durante el embarazo o tratamientos hormonales previos. Se debe tener en cuenta que estas afecciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Klimedix, especialmente:

• Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,
• Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver más adelante)
• Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, herencia en primer grado de cáncer de mama
• Hipertensión
• Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático)
• Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular
• Colelitiasis
• Migraña o cefalea (severo)
• Lupus eritematoso sistémico
• Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante)
• Epilepsia
• Asma
• Otoesclerosis

Razones para suspender inmediatamente el tratamiento

El tratamiento debe interrumpirse si se presenta alguna contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Aumento significativo de la presión arterial
• Nueva aparición de cefalea de tipo migraña
• Embarazo

Hiperplasia y carcinoma endometrial

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial se aumenta cuando se administran estrógenos en monoterapia por periodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos en monoterapia varía desde 2 a 12 veces mayor en comparación con personas que no utilizan estrógenos, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis del estrógeno (ver la sección 4.8). Luego de suspender el tratamiento el riesgo puede mantenerse elevado por al menos 10 años.

La adición de un progestágeno de forma cíclica por al menos 12 días por cada mes o cada ciclo mensual de 28 días, o el tratamiento continuo combinado de estrógeno-progestágeno en mujeres sin histerectomía previene el riesgo excesivo asociado con la TRH de estrógenos en monoterapia.

Durante los primeros meses del tratamiento se puede presentar un sangrado intermenstrual y manchado. Si el sangrado intermenstrual o el manchado aparece después de algún tiempo de tratamiento, o continua después de la suspensión del tratamiento, se debe investigar la razón, lo cual puede incluir una biopsia del endometrio para descartar neoplasia maligna endometrial.

Cáncer de mama

La evidencia general muestra un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman la combinación de estrógeno y progestágeno y, posiblemente, también en quienes siguen una TRH solo con estrógeno, lo cual depende de la duración de la TRH.

Ensayo controlado con placebo, aleatorizado, el estudio Iniciativa por la Salud de las Mujeres (WHI, por sus siglas en inglés) y un metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos coinciden en encontrar un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos-progestágenos combinados en la TRH que se hace evidente después de unos 3 (1-4) años (ver sección 4.8). Los resultados de un amplio metanálisis mostraron que, tras la interrupción del tratamiento, el exceso de riesgo disminuye con el tiempo y que el tiempo necesario para volver a la situación inicial depende de la duración del uso previo de la TRH. Cuando la TRH se tomó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La TRH, especialmente la que combina estrógeno y progestágeno, aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo que podría afectar de forma adversa la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más inusual que el cáncer de mama.

Las pruebas epidemiológicas de un gran metanálisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en las mujeres que toman TRH de estrógeno solo o combinada de estrógeno y progestágeno, que se hace evidente a los 5 años de uso y disminuye con el tiempo después de dejarlo.

Otros estudios, incluido el ensayo de WHI, sugieren que el uso de TRH combinados puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección 4.8).

Tromboembolismo venoso (TEV)

La TRH se asocia con un riesgo de 1,3 a 3 veces de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de un evento de este tipo es más probable en el primer año de la TRH que después de esta (ver sección 4.8).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para la TEV son el uso de estrógenos, la edad avanzada, las intervenciones quirúrgicas importantes, los antecedentes personales o familiares de obesidad (IMC > 30 kg/m²), el embarazo y el posparto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con estados trombóticos conocidos tienen un mayor riesgo de TEV y la TRH puede aumentar este riesgo. Por lo tanto, la TRH está contraindicada para estos pacientes (ver sección 4.3).

Al igual que en todos los pacientes recién operados, se deben tomar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si hay inmovilización prolongada tras una cirugía electiva, se recomienda interrumpir temporalmente la TRH por 4 a 6 semanas antes de la cirugía. El tratamiento no debe reanudarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.

En el caso de las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero que tienen un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a edad temprana, se puede ofrecer la realización de exámenes

después de explicar detalladamente las limitaciones (con los exámenes solo se identifica una proporción de defectos trombóticos). Si se identifica un defecto trombótico que se hereda con trombosis en miembros de la familia o si el defecto es ‘grave’ (por ejemplo deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C o una combinación de defectos) la TRH está contraindicada.

Para las mujeres que ya reciben un tratamiento crónico anticoagulante se debe sopesar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio de usar la TRH.

Si se desarrolla TEV después de iniciar el tratamiento, se debe suspender el medicamento. Se debe indicar a las pacientes que contacten al médico de inmediato en caso de notar un posible síntoma tromboembólico (por ejemplo, inflamación dolorosa de una pierna, dolor repentino en el tórax, disnea).

Arteriopatía coronaria (AC)

En estudios aleatorizados y controlados no se encontró evidencia de protección contra infartos del miocardio en mujeres con o sin AC que recibieron una TRH combinada con estrógenos y progestágeno o con estrógenos en monoterapia.

El riesgo relativo de AC se incrementa ligeramente durante el uso de TRH con combinación de estrógeno y progestágeno. Dado que el riesgo inicial absoluto de AC depende en gran parte de la edad, el número de casos adicionales de AC debido al uso de estrógeno y progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero se eleva en edades más avanzadas.

Accidente cerebrovascular isquémico

Los tratamientos con combinación de estrógeno y progestágeno y con estrógenos en monoterapia se asocian a un aumento de hasta 1,5 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo inicial de accidente cerebrovascular depende en gran parte de la edad, el riesgo global en mujeres que reciben TRH aumentará con la edad (ver sección 4.8).

Otras afecciones médicas

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal se deben observar cuidadosamente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser monitoreadas de cerca durante el remplazo con estrógenos o la terapia de remplazo hormonal, ya que se han notificado casos raros de grandes aumentos en los triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis durante la terapia con estrógenos en esta afección.

Los estrógenos aumentan la globulina fijadora de tiroxina (TBG) dando lugar a un incremento de la hormona tiroidea circulante total, según la medición mediante el yodo unido a proteína (PBI), los niveles T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles T3 (por radioinmunoensayo). La incorporación de la resina T3 disminuye, reflejando un aumento en la TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres no se ven afectadas. Otras proteínas de unión se pueden aumentar en el suero, es decir, la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual lleva a un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones hormonales biológicamente activas o libres no se ven alteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentarse (sustrato de angiotensina/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

La TRH no mejora la función cognitiva. Existe alguna evidencia del aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que empiezan a usar de manera continua una TRH combinada o con estrógenos en monoterapia después de los 65 años de edad.

El componente de progestina de {Nombre comercial)} es un antagonista de la aldosterona que presenta propiedades débiles de ahorro de potasio. En la mayoría de casos, no es de esperarse incremento alguno en los niveles de potasio sérico. Sin embargo, en un estudio clínico en algunos pacientes con disfunción renal leve o moderada y uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio (como los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o los AINE), los niveles de potasio en suero durante la ingesta de Drospirenona incrementaron ligera pero no significativamente. Por consiguiente, se recomienda verificar el potasio sérico durante el primer mes de tratamiento en pacientes que presentan insuficiencia renal y potasio sérico previo al tratamiento en el intervalo de referencia superior y particularmente durante el uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio (ver también la sección 4.5).

Las mujeres con presión arterial elevada pueden experimentar una disminución de la presión arterial bajo tratamiento con Klimedix debido a la actividad antagonista de la aldosterona de Drospirenona (ver la sección 5.1). Klimedix no debe utilizarse para tratar la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben tratarse de acuerdo con las directrices para hipertensión.

En algunos casos, puede presentarse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras toman una TRH.

Este medicamento contiene 48,52 mg de lactosa por comprimido. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de la glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Nota: se debe consultar la información sobre la prescripción de medicamentos concomitantes para identificar posibles interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre Klimedix

Sustancias que incrementan la depuración de las hormonas sexuales (disminución de la eficacia por inducción enzimática):

El metabolismo de los estrógenos (y de los progestágenos) puede verse incrementado por el uso concomitante de sustancias que se sabe que inducen las enzimas metabolizadoras de los medicamentos, específicamente las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivos (por ejemplo barbitúricos, fenitoína, primidona, carbamazepina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contienen mosto herbal de San Juan  (Hypericum perforatum).

A nivel clínico, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede conducir a la disminución del efecto y a cambios en el perfil de sangrado uterino.

La inducción enzimática se puede observar después de unos pocos días de tratamiento. Generalmente, el efecto máximo de la inducción enzimática se observa luego de unas pocas semanas. Después de la suspensión del tratamiento con el medicamento, la inducción enzimática se mantendrá por aproximadamente 4 semanas.

Sustancias con efectos variables sobre la depuración de las hormonas sexuales:

Cuando se administran en concomitancia con las hormonas sexuales, varios inhibidores de las proteasas del VIH e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, incluidas las

combinaciones con inhibidores del VHC, es posible que se incremente o se reduzca la concentración plasmática de estrógenos y progestágenos. El efecto real de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por lo tanto, se debe consultar la información para prescripción de los medicamentos concomitantes de VIH/VHC con el fin de identificar las posibles interacciones y cualquiera de las recomendaciones relacionadas.

Sustancias que disminuyen la depuración de las hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos)

Los inhibidores fuertes y moderados del CYP3A4, como los antifúngicos azólicos (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), el verapamilo, los macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), el diltiazem y el zumo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la progestina o del estrógeno, o de ambos.

En un estudio de dosis múltiples con una combinación de Drospirenona (3 mg/día)/Estradiol (1,5 mg/día), la coadministración del inhibidor fuerte del CYP3A4 ketoconazol durante 10 días aumentó el ABC(0-24 h) de Drospirenona 2,30 veces (IC del 90 %: 2,08, 2,54). No se observaron cambios para Estradiol, aunque el ABC_{(0-24 h)} de su metabolito menos potente, la estrona, aumentó 1,39 veces (IC del 90 %: 1,27, 1,52).

Efectos de Klimedix sobre otros medicamentos:

In vitro, Drospirenona es capaz de inhibir de forma débil a moderada las enzimas del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

De acuerdo con los estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias utilizando omeprazol, simvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable que se produzca una interacción clínicamente relevante de Drospirenona en dosis de 3 mg con el metabolismo mediado por la enzima del citocromo P450 de otros medicamentos.

Es improbable que el uso concomitante de Klimedix y de AINE o de inhibidores de la ACE/antagonistas de los receptores de la angiotensina II aumente el potasio sérico. Sin embargo, el uso concomitante de estos tres tipos de medicamentos juntos puede causar un pequeño aumento del potasio sérico, que es más pronunciado en las mujeres diabéticas.

Las mujeres hipertensas tratadas con Klimedix y medicamentos antihipertensivos pueden experimentar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).

Otras formas de interacción

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides sexuales puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos hepáticos, de la tiroides, la función suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), como por ejemplo, la globulina de unión a hormonas sexuales fracciones de lípidos y lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro de los límites normales de laboratorio. Drospirenona causa un incremento en la actividad de la renina en plasma e inducción de la aldosterona plasmática que se induce por su actividad antimineralocorticoide leve.

Embarazo

Klimedix no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante la administración de Klimedix, el tratamiento debe interrumpirse rápidamente. No se dispone de datos clínicos sobre

embarazos expuestos a Drospirenona. Los estudios en animales demuestran la toxicidad reproductiva (ver la sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en relación con la exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no indican un efecto teratogénico o fetotóxico.

Lactancia

Klimedix no está indicado durante la lactancia.

Klimedix no influye en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

La siguiente tabla notifica las reacciones adversas según la clasificación por clases de órganos y sistemas de MedDRA (SOC MedDRA). Las frecuencias se basan en datos de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se registraron en 7 estudios clínicos de fase III (n = 2424 mujeres) y se consideraron al menos posiblemente relacionadas con Klimedix (E2 1 mg / dosis de DRSP de 0,5, 1, 2 o 3 mg).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor en las mamas (>10 %) y, durante los primeros meses de tratamiento, sangrado y manchado (>10 %). Las irregularidades en el sangrado por lo general desaparecen con el tratamiento continuo (ver sección 5.1). La frecuencia de las hemorragias disminuye con la duración del tratamiento.

El término MedDRA más adecuado utilizado para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Los siguientes efectos indeseables, clasificados como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento de {Nombre comercial)} por el investigador, se registraron en 2 estudios clínicos en mujeres hipertensas.

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Hiperpotasemia.

Trastornos cardíacos

Insuficiencia cardíaca, aleteo auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

Exploraciones

Aumento de la aldosterona en sangre.

Se conocen los siguientes efectos secundarios asociados a los productos de la TRH: eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

Para las mujeres que reciben un tratamiento de estrógeno y progestágeno combinados durante más de 5 años se informa un riesgo de hasta dos veces mayor de ser diagnosticadas con cáncer de mama.

El aumento del riesgo en las usuarias que reciben tratamiento con estrógenos en monoterapia es menor que el observado en las usuarias de estrógenos combinados con progestágenos. El nivel de riesgo depende del tiempo de duración del tratamiento (ver sección 4.4).

A continuación, se presentan las estimaciones de riesgo absoluto basadas en los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer endometrial es de aproximadamente 5 por cada 1000 mujeres con un útero intacto que no reciben TRH. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de TRH solo con estrógenos, ya que esto aumenta el riesgo de cáncer endometrial (ver la sección 4.4). Dependiendo de la duración del tratamiento en monoterapia de estrógenos y la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer endometrial en los estudios epidemiológicos varió desde 5 hasta 55 casos adicionales diagnosticados en cada 1000 mujeres entre edades de 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno a un tratamiento en monoterapia con estrógenos por al menos 12 días por cada ciclo puede evitar este aumento en el riesgo. En el estudio “Million Women” el uso de TRH combinado (secuencial o continua) por cinco años no aumentó el riesgo de cáncer endometrial (RR de 1,0 [0,8‑1,2]).

El uso de la TRH de estrógeno solo o combinado de estrógeno-progestágeno se asocia con un ligero aumento del riesgo que se diagnostique cáncer de ovario (ver sección 4.4).

Un metanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó de un mayor riesgo de cáncer de ovario en las mujeres que utilizan actualmente la TRH en comparación con las mujeres que nunca han utilizado la TRH (RR 1,43, IC 95 % 1,31 – 1,56). En el caso de las mujeres de 50 a 54 años que toman 5 años de TRH, esto se traduce en aproximadamente 1 caso adicional por cada 2000 usuarias. En las mujeres de 50 a 54 años que no toman TRH, alrededor de 2 mujeres de cada 2000 serán diagnosticadas con cáncer de ovario en un periodo de 5 años.

La TRH se asocia con un aumento del riesgo relativo de 1,3 a 3 veces de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La ocurrencia de un evento de este tipo es más probable en el primer año de TRH (ver sección 4.4). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI:

Riesgo de arteriopatía coronaria

El riesgo de arteriopatía coronaria se incrementa ligeramente en las pacientes mayores de 60 años que reciben una TRH combinada de estrógeno y progestágeno (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de tratamientos en monoterapia con estrógenos y de estrógeno-progestágeno se asocia con un aumento de hasta 1,5 veces el riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no se incrementa durante la TRH.

Este riesgo relativo no depende de la edad o de la duración del tratamiento, pero como el riesgo inicial depende altamente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que reciben una TRH aumenta con la edad, ver la sección 4.4.

Se informaron otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos/progestágenos

• Enfermedad de la vesícula biliar.
• Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
• Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospecha de reacciones adversas

Es importante notificar si hay sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua del balance riesgo- beneficio del medicamento.

Se informaron otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos/progestágenos

• Enfermedad de la vesícula biliar.
• Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
• Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

Notificación de sospecha de reacciones adversas

Es importante notificar si hay sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua del balance riesgo- beneficio del medicamento.

En los estudios clínicos realizados en voluntarios hombres se toleraron bien dosis de hasta 100 mg de Drospirenona. De acuerdo con la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden aparecer son náuseas y vómitos y, en las jóvenes y algunas mujeres, hemorragias vaginales. No existen antídotos específicos y, por tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Código ATC: G03FA17

Estradiol

Klimedix contiene 17-beta-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos en las mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida ósea que se produce después de la menopausia o una ovariectomía.

Drospirenona

Drospirenona es un progestágeno sintético.

Debido a que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por los estrógenos en las mujeres sin histerectomía.

Drospirenona presenta una actividad antagonista de la aldosterona. Por lo tanto, puede observarse un aumento de la excreción de sodio y agua y una disminución de la excreción de potasio.

En estudios con animales, Drospirenona no tiene actividad estrogénica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.

Drospirenona

Absorción

Tras la administración oral, Drospirenona se absorbe rápida y completamente. Con una sola administración, se alcanzan niveles séricos máximos de aproximadamente 21,9 ng/ml alrededor de 1 hora después de la ingestión. Tras la administración repetida, se alcanza una concentración máxima en equilibrio de 35,9 ng/ml después de unos 10 días. La biodisponibilidad absoluta se sitúa entre el 76 y el 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.

Distribución

Tras la administración oral, los niveles séricos de Drospirenona disminuyen en dos fases que se caracterizan por una semivida terminal media de unas 35-39 horas. Drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Solo el 3 – 5 % de las concentraciones totales del medicamento en suero están presentes como esteroide libre. El volumen medio aparente de distribución de Drospirenona es de 3,7 ‑ 4,2 L/kg.

Biotransformación

Drospirenona se metaboliza extensivamente luego de la administración oral. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de Drospirenona, generada por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por reducción y posterior sulfatación. Ambos metabolitos principales son farmacológicamente inactivos. Drospirenona también está sujeta a un metabolismo oxidativo catalizado por el CYP3A4.

Eliminación

La tasa de eliminación metabólica de Drospirenona en suero es de 1,2 – 1,5 ml/min/kg, mostrando una variabilidad entre sujetos de aproximadamente el 25 %. Únicamente se excreta en cantidades traza en forma inalterada. Los metabolitos de Drospirenona se excretan en las heces y la orina a una tasa de excreción de cerca de 1,2 a 1,4. La semivida de la excreción de metabolitos en orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

Condiciones en equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Klimedix, las concentraciones de Drospirenona alcanzaron un equilibrio después de unos 10 días. Los niveles séricos de Drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación entre la semivida terminal y el intervalo de dosificación. En equilibrio, los niveles séricos medios de Drospirenona fluctúan en un rango de 14 – 36 ng/ml tras la administración de Klimedix. La farmacocinética de Drospirenona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de 1 a 4 mg.

Estradiol

Absorción

Tras la administración oral, Estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer pase hepático, Estradiol sufre un amplio metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras la administración oral a aproximadamente el 5 % de la dosis. Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 22 pg/ml 6 – 8 horas después de la administración oral única de Klimedix. La ingesta de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de Estradiol en comparación con la ingesta del medicamento en ayunas.

Distribución

Tras la administración oral de Klimedix solo se observan cambios graduales en los niveles séricos de estradiol en un intervalo de administración de 24 horas. Debido a la gran reserva circulante de sulfatos y glucurónidos de estrógeno, por un lado, y a la recirculación enterohepática, por otro, la semivida terminal de Estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y se sitúa en el rango de unas 13 – 20 horas tras la administración oral.

Estradiol se une de forma inespecífica a la albúmina sérica y de forma específica a la SHBG. Solo un 1 – 2 % del Estradiol circulante está presente como esteroide libre, el 40 – 45 % está unido a la SHBG. El volumen aparente de distribución de Estradiol tras una única administración intravenosa es de aproximadamente 1 L/kg.

Biotransformación

Estradiol se metaboliza rápidamente, y además de la estrona y el sulfato de estrona, se forman un gran número de otros metabolitos y conjugados. La estrona y el estriol son conocidos como metabolitos farmacológicamente activos de Estradiol; solo la estrona se presenta en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza unos niveles séricos 6 veces superiores a los de Estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces superiores a las concentraciones correspondientes de estrona libre.

Eliminación

La depuración metabólica es de unos 30 ml/min/kg. Los metabolitos de Estradiol se excretan por la orina y la bilis con una semivida de aproximadamente 1 día.

Condiciones de estado estable y linealidad

Tras la administración diaria por vía oral de Klimedix, las concentraciones de Estradiol alcanzan un estado estable después de unos cinco días. Los niveles de Estradiol en suero se acumulan aproximadamente 2 veces. Estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, que influye en la distribución con respecto a las proteínas séricas, provocando un aumento de la fracción unida a la SHBG y una disminución de la fracción unida a la albúmina y no unida, lo que indica una no linealidad de la farmacocinética de Estradiol tras la ingestión de Klimedix. Con un intervalo de dosificación de 24 horas, los niveles séricos medios de Estradiol en equilibrio fluctúan en un rango de 20 – 43 pg/ml tras la administración de Klimedix. La farmacocinética del Estradiol es proporcional a la dosis de 1 y 2 mg.

Insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de Estradiol (E2) en 10 pacientes femeninas con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y 10 sujetos femeninos sanos emparejados por edad, peso e antecedentes de tabaquismo. Los perfiles de concentración en función del tiempo de DRSP en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores C_máx y t_máx similares, lo que sugiere que la tasa de absorción no se vio afectada por la insuficiencia hepática. La semivida terminal media fue aproximadamente 1,8 veces mayor y se observó una disminución de aproximadamente el 50 % de la depuración oral aparente (CL/f) en las voluntarias con insuficiencia hepática moderada en comparación con las que tenían una función hepática normal.

Insuficiencia renal

Se investigó el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de DRSP (3 mg diarios durante 14 días) en sujetos femeninos con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina CLcr, 50 – 80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (CLcr, > 80 ml/min). Los niveles séricos de DRSP fueron en promedio un 37 % más altos en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30 – 50 ml/min) en comparación con los del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores ABC_{(0‑24 horas)} de DRSP en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento del 3,5 % con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No se espera que este ligero aumento tenga relevancia clínica.

Los estudios en animales con Estradiol y Drospirenona demuestran los efectos estrogénicos y gestágenos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el prescriptor que sean adicionales a los ya incluidos en otras secciones del Resumen de las Características del Producto

Lista de excipientes

Recubrimiento:

• Alcohol polivinílico
• Dióxido de titanio
• Macrogol
• Talco
• Lecitina (soya)

Núcleo del comprimido:

• Lactosa monohidrato
• Almidón de maíz
• Almidón de maíz pregelatinizado
• Povidona
• Estearato de magnesio

Incompatibilidades

• No aplica.

Vida útil

• 36 meses

Precauciones especiales de almacenamiento

• Almacenar a una temperatura menor a 30°C.

Naturaleza y contenido del envase

• XX comprimidos recubiertos en blíster pack de PVC/PVDC / ALU lacado impreso,  en caja de cartón con un folleto de información para el paciente.

Precauciones especiales para la eliminación y otro tipo de manipulación

• Todo medicamento sin usar y todo material de desperdicio se debe descartar según los requisitos locales.

Gedeon Richter Chile S.p.A.

Dr. Manuel Barros Borgoño N.° 187

Providencia, Santiago

Chile